Scoperte sulla segnalazione
affascinante e poco nota della galanina
LUDOVICA R.
POGGI
NOTE E NOTIZIE - Anno XIX – 28 maggio
2022.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Quando, nei primi anni delle pubblicazioni della
Società Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia su questo sito abbiamo
proposto tra le schede molecolari quella della galanina, abbiamo
ricevuto messaggi di approvazione e incoraggiamento a proseguire da parte di
colleghi che sottolineavano l’assoluta mancanza di quelle nozioni dalla
trattatistica universitaria corrente. A tanti anni di distanza, anche se il rilievo
di questa via di segnalazione nel dolore neuropatico, nel sonno, nell’equilibrio
energetico, nell’epilessia e nella depressione è ormai nozione corrente, il suo
studio rimane ancora un ambito poco frequentato, e per questo speriamo di fare
cosa gradita ai lettori nel comunicare tempestivamente le nuove acquisizioni
che Wentong Jiang e Sanduo Zheng propongono online prima della stampa su
PNAS USA.
I due biochimici hanno innanzitutto scoperto un modo
di legame della galanina ai recettori diverso da quello fin qui pubblicato, in
termini di strutture dei GPCR legati al peptide, poi hanno accertato che lo
ione zinco, nella sua attività neuromodulatoria, regola negativamente la segnalazione
della galanina nel sistema nervoso centrale e hanno valutato la possibilità che
le nuove acquisizioni possano consentire interessanti applicazioni
terapeutiche.
(Wentong
Jiang & Sanduo Zheng, Structural
insights into galanin receptor signaling. Proceedings of the National Academy of Sciences USA – Epub ahead of print doi: 10.1073/pnas.2121465119, 2022).
La provenienza degli autori è la seguente: Sanduo Zheng Laboratory, National Institute of
Biological Sciences, Beijing (Cina); Department of Biochemistry and Molecular
Biology, Graduate School of Peking Union Medical College, Beijing (Cina).
La galanina, identificata per la prima volta
in estratti intestinali suini nel 1978 da Viktor Mutt e colleghi del Karolinska
Institute (Svezia)[1], è un peptide
di 30 aminoacidi nell’uomo (29 in altri mammiferi) con formula C146H213N43O40,
codificato dal gene GAL[2] come
preprogalanina (123 aa.), proteina dalla quale il peptide è prodotto per
clivaggio[3]. Attraverso
il legame con tre distinte classi di recettori, agisce modulando o inibendo
i potenziali d’azione dei neuroni, esplicando l’azione prevalentemente
attraverso un meccanismo inibitorio di iperpolarizzazione, che impedisce il
rilascio di altri neurotrasmettitori.
Le co-localizzazioni con altri mediatori sono così
frequenti da aver fatto ipotizzare che siano costanti, anche quando non si
riesce a dimostrarle, e si hanno tanto con i trasmettitori eccitatori classici,
quali ACh, 5-HT e NA, quanto con molecole peptidiche a prevalente azione
neuromodulatoria, quali peptide Y, sostanza P e VIP.
Vari studi hanno rilevato la sua partecipazione a
numerosi processi del massimo rilievo per la fisiologia dell’organismo, quali
la regolazione del sonno e della veglia, dell’umore, dell’alimentazione, del
metabolismo energetico e della pressione arteriosa; altri studi hanno
dimostrato il suo ruolo nella risposta analgesica al dolore neuropatico, l’intervento
in essenziali processi cognitivi, oltre che ruoli nello sviluppo e in qualità
di fattore trofico. Si ritiene che i neuroni rilascianti galanina nell’area
preottica mediale dell’ipotalamo governino il comportamento genitoriale verso
la prole.
La partecipazione della galanina ai processi
patologici di numerose e importanti malattie è ancora oggetto di studio, ma non
è più in discussione: nella neurodegenerazione della malattia di Alzheimer,
nella fisiopatologia del cancro, nei disturbi dell’alimentazione,
quali anoressia e bulimia di origine cerebrale anche se sviluppate attraverso
dinamiche psicologiche, nella depressione e in altri disturbi associati
ad alterazione del tono dell’umore, e infine negli stati di dipendenza
(addiction) da sostanze psicotrope di abuso, è stata dimostrata la
partecipazione della sua via di segnalazione.
È stata attribuita alla galanina un’attività
neuroprotettiva, in quanto il danno del neurone del sistema nervoso periferico,
costituito dalla sezione dell’assone, accresce la sua biosintesi di 2-10 volte,
così come accade nel cervello quando si sviluppano delle crisi epilettiche. Alcune
evidenze depongono a favore di un suo ruolo nella neurogenesi.
Di passaggio si ricorda che il peptide galanina è
stato il primo ad essere identificato di una famiglia di 4 peptidi: la GMAP (galanin
message associated protein), che origina dallo stesso precursore ma è lungo
50 o 60 aa., e poi l’alarina e il GALP (galanin-like peptide) che
originano dal gene prepro-GALP.
La segnalazione della galanina richiede il legame a
tre differenti classi di recettori: GALR1, GALR2 e GALR3, che sono parte della
superfamiglia dei recettori accoppiati a proteine G (GPCR)[4]. Oltre
che nel sistema nervoso centrale, questi tre recettori sono espressi nel
pancreas e sulle membrane di cellule neoplastiche di tumori solidi. GALR1 e
GALR3 segnalano attraverso la via Gi/o, mentre GALR2 segnala
mediante la via Gq/11. Fino allo studio di Wentong Jiang e Sanduo Zheng, le basi molecolari del riconoscimento della
galanina e la selettività delle proteine G dei recettori GAL rimanevano ancora
sostanzialmente oscure.
I due ricercatori hanno ottenuto e riportato la struttura
criomicroscopica dei complessi GALR1-Go e GALR2-Gq
legati con ligando endogeno galanina o spexina. Il peptide galanina
principalmente adotta una struttura ad α-elica che si lega al vestibolo
extracellulare del recettore, quasi parallelamente al piano della membrana,
senza penetrare profondamente nel “core” della molecola recettoriale.
L’analisi strutturale, combinata con studi
funzionali, ha rivelato importanti determinanti strutturali della selettività
delle proteine G dei recettori GAL, così come dell’altra classe A di GPCR.
Wentong Jiang e Sanduo Zheng hanno poi accertato che
lo ione Zn++ è un regolatore allosterico negativo di GALR1 ma non di
GALR2.
In conclusione, lo studio dei due biochimici cinesi
ha fornito precise nozioni sui meccanismi di selettività delle proteine G dei
GPCR e ha evidenziato una potenziale funzione dello ione neuromodulatore Zn++
quale modulatore della segnalazione GPCR nel sistema nervoso centrale. Infine,
i due ricercatori suggeriscono che le strutture da loro definite potranno
fornire una base per il disegno razionale di ligandi per i GALR da sperimentare
quali nuovi farmaci.
L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE”
del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Ludovica R.
Poggi
BM&L-28 maggio 2022
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of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio
Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione
scientifica e culturale non-profit.
[1] Gli stessi ricercatori
determinarono la struttura della galanina nel 1983 e il cDNA della galanina fu
clonato nel 1987.
[2]
Evans H. et al., Genomic organization and localization of the gene
encoding human preprogalanin. Genomics 18 (3): 473-477, 1993.
[3] Il gene GAL è ampiamente
espresso nell’encefalo, nel midollo spinale e nell’intestino dei mammiferi in
generale e dell’uomo in particolare. La localizzazione è sul cromosoma 11 nell’uomo
e sul cromosoma 19 nel topo.
[4] Si ricorda che nel meccanismo d’azione
di oltre il 60% dei farmaci attualmente prescritti c’è il legame a GPCR.